tDCS and tES: stimolazione elettrica transcranica

Che cos'è la tDCS

La tDCS (transcranial Direct Current Stimulation, stimolazione transcranica a corrente continua) è una tecnica di neuromodulazione non invasiva. Si appoggiano due o più elettrodi sul cuoio capelluto e si fa passare tra loro una corrente continua molto debole, di solito 1–2 mA, per 20–30 minuti. Non è una scossa: la corrente resta molto al di sotto della soglia che fa scattare un potenziale d'azione, e l'effetto che si avverte più spesso è un lieve formicolio sotto gli elettrodi (Poreisz e colleghi, 2007).

Che cosa fa, allora? Sposta di poco il potenziale di membrana a riposo dei neuroni sotto gli elettrodi, rendendo più o meno probabile che si attivino quando ricevono i loro segnali abituali. Nell'uomo le variazioni di eccitabilità durante la stimolazione dipendono dalla polarizzazione di membrana e dai canali del sodio e del calcio (Nitsche e colleghi, 2003, studio farmacologico). È una modulazione, non una stimolazione diretta: i neuroni fanno quello che avrebbero fatto comunque, con una probabilità un po' diversa. Per questo la tDCS funziona bene insieme a qualcosa che sta già succedendo: un compito, una riabilitazione, una terapia. Una rassegna dei meccanismi fisiologici è quella di Stagg e Nitsche (2011).

E l'effetto non finisce con la seduta. Nei primi studi sulla corteccia motoria l'eccitabilità è cambiata fino al 40% ed è rimasta modificata per alcuni minuti dopo lo spegnimento della corrente; variando intensità e durata si poteva controllare quanto fosse forte e quanto durasse l'effetto (Nitsche e Paulus, 2000), e con una configurazione ad alta definizione gli effetti sono arrivati a più di due ore (Kuo e colleghi, 2013). Le variazioni di lunga durata sembrano dipendere dai recettori NMDA, gli stessi coinvolti nei cambiamenti plastici (ancora Nitsche e colleghi, 2003, studio farmacologico). È il motivo per cui la tDCS è studiata come supporto alla neuroriabilitazione e all'apprendimento (Stagg e colleghi, 2011).

Come funziona

Gli elettrodi hanno una polarità. In generale l'anodo (+) tende ad aumentare l'eccitabilità della corteccia sottostante e il catodo (−) a ridurla, come mostrano gli studi sulla corteccia motoria (Nitsche e Paulus, 2000). Per questo la posizione degli elettrodi fa parte del protocollo, e si descrive con il sistema 10-20 dell'EEG: F3 per la corteccia prefrontale dorsolaterale sinistra, C3 per la corteccia motoria sinistra, Fp2 per la regione sopraorbitale destra. Nelle funzioni cognitive la regola vale meno: in una meta-analisi l'effetto «l'anodo eccita, il catodo inibisce» è risultato comune negli studi motori e raro in quelli cognitivi, dove l'anodo di solito eccita ma il catodo raramente inibisce (Jacobson e colleghi, 2012).

Intensità, durata, dimensione e posizione degli elettrodi cambiano l'effetto, che può variare anche da persona a persona. In pratica si lavora a 1–2 mA per 20–30 minuti, con una salita e una discesa graduali della corrente (fade-in e fade-out) all'inizio e alla fine, così la corrente non parte e non si ferma di colpo. Se devi progettare uno studio, una guida tecnica di riferimento è quella di Woods e colleghi (2016).

Per sapere quanto dell'effetto dipenda davvero dalla corrente, negli studi si usa la stimolazione sham: la corrente sale e scende nei primi secondi, per riprodurre la sensazione iniziale, e poi non viene più erogata. Se attiva e sham sono codificate in modo che né il partecipante né lo sperimentatore sappiano quale sia in corso, lo studio è in doppio cieco: Gandiga e colleghi (2006) hanno mostrato che, in volontari sani e in pazienti con ictus, né i partecipanti né gli sperimentatori distinguevano la tDCS dalla sham. Un lavoro su 693 sessioni suggerisce però che la sham standard può non mascherare del tutto la tDCS anodica (Fertonani e colleghi, 2015). Il DC-STIMULATOR e il DC-STIMULATOR PLUS prevedono come opzione la modalità studio, che codifica la stimolazione attiva e la sham; sul PLUS i codici disponibili sono 200, a cinque cifre.

Quali varianti esistono

Con «tDCS» si indicano in realtà molte configurazioni. Le differenze principali sono queste.

• Polarità. Anodica o catodica, a seconda di quale elettrodo sta sull'area bersaglio.
• Montaggio. Il montaggio classico usa due elettrodi grandi: uno sull'area bersaglio e uno di ritorno altrove. Nella depressione, per esempio, l'opuscolo neurocare indica l'anodo sulla corteccia prefrontale dorsolaterale sinistra (F3) e il catodo in sede sopraorbitale destra (Fp2) o prefrontale destra (F4); per il recupero motorio dopo ictus, l'anodo sulla corteccia motoria dell'emisfero lesionato e il catodo sull'emisfero opposto o in sede sopraorbitale.
• Elettrodi. Spugne imbevute di soluzione salina oppure elettrodi in gomma conduttiva con pasta, da 9 a 100 cm², anche in forme rotonde e ad anello. Le cuffie tES in maglia portano gli elettrodi in posizioni predefinite.
• Alta definizione (HD-tDCS). Con più elettrodi piccoli la corrente si concentra su un'area più ristretta. In un modello della testa la configurazione ad anello 4×1, con un elettrodo centrale circondato da quattro elettrodi di ritorno, è risultata più focale degli elettrodi rettangolari convenzionali (Datta e colleghi, 2009); sulla corteccia motoria ha prodotto effetti più tardivi e più duraturi (Kuo e colleghi, 2013). Servono più canali di corrente indipendenti: il DC-STIMULATOR MC arriva a 16 canali e dispone di un adattatore per montaggi 4×4, 8×8, 4×1 e 8×2.
• Online o offline. Si può stimolare durante il compito (online) oppure prima (offline), e la scelta cambia il risultato. In un compito di apprendimento motorio esplicito, la tDCS durante il compito ha prodotto un effetto che dipendeva dalla polarità (con l'anodo l'apprendimento è stato più rapido, con il catodo più lento), mentre la stimolazione prima del compito lo ha rallentato con entrambe le polarità (Stagg e colleghi, 2011).
• Una famiglia di tecniche. La tDCS è una delle forme della tES. La tACS usa una corrente alternata a una frequenza scelta, per interagire con i ritmi cerebrali (Herrmann e colleghi, 2013); la tRNS usa un rumore elettrico casuale e, nel primo studio che l'ha introdotta, ha aumentato l'eccitabilità motoria per circa 60 minuti, con le frequenze alte (100–640 Hz) come responsabili (Terney e colleghi, 2008). Esistono anche la stimolazione a impulsi, la stimolazione elettrica cranica (CES), la stimolazione vestibolare galvanica (GVS) e, per le strutture profonde, l'interferenza temporale.

A cosa serve la tDCS

In laboratorio

Per chi fa ricerca la tDCS è uno strumento causale: invece di osservare soltanto che un'area si attiva durante un compito, la modula e misura che cosa cambia. Si usa per studiare l'eccitabilità motoria con i potenziali evocati da TMS. Sulla memoria di lavoro, Fregni e colleghi (2005) hanno trovato che l'anodo sulla corteccia prefrontale sinistra migliora l'accuratezza in un compito 3-back, mentre il catodo nella stessa sede e l'anodo sulla corteccia motoria no. Sull'apprendimento motorio implicito, Nitsche e colleghi (2003) hanno visto un miglioramento con l'anodo sulla corteccia motoria primaria in un compito di tempi di reazione seriali, ma non stimolando aree premotorie o prefrontali. Filmer e colleghi (2014) riassumono come la tDCS aiuti a capire i meccanismi alla base di percezione, cognizione e azione.

Gli effetti sulle funzioni cognitive di volontari sani vanno letti con prudenza. Horvath e colleghi (2015) hanno raccolto gli studi su singola seduta in adulti sani di 18–50 anni e, su 59 analisi, non hanno trovato un effetto significativo su nessuna misura cognitiva, memoria di lavoro e produzione verbale comprese. Contano il disegno sperimentale, la sham, un campione adeguato e un protocollo descritto con precisione.

In clinica

In ambito clinico la tDCS è studiata come complemento di altre terapie: psicoterapia e farmaci nella depressione; fisioterapia, logopedia e training cognitivo dopo un ictus. L'opuscolo di neurocare, allegato in fondo alla pagina, riassume i protocolli della letteratura. Ecco i principali, con i livelli di evidenza delle linee guida di Fregni e colleghi (2021) e di Lefaucheur e colleghi (2017).

• Depressione. Fregni e colleghi (2021) assegnano il livello A (efficacia definita). Lefaucheur e colleghi (2017) assegnano il livello B (efficacia probabile) all'anodo sulla corteccia prefrontale dorsolaterale sinistra, con il catodo in sede orbitofrontale destra, nell'episodio depressivo senza resistenza ai farmaci, e il livello B di probabile inefficacia, con lo stesso montaggio, quando la depressione è resistente ai farmaci. Nell'opuscolo neurocare il montaggio tipico ha l'anodo su F3 e il catodo su Fp2 o F4, con 2 mA per 20–30 minuti e 10–15 sedute. Nello studio ELECT-TDCS (Brunoni e colleghi, 2017; 245 adulti con depressione unipolare) la tDCS ha fatto meglio del placebo, ma non ha dimostrato la non inferiorità rispetto a escitalopram e ha avuto più eventi avversi.
• Dolore. Fregni e colleghi (2021) assegnano il livello B all'anodo sulla corteccia motoria primaria nel dolore neuropatico, nella fibromialgia, nell'emicrania e nel dolore postoperatorio. Lefaucheur e colleghi (2017) assegnano il livello B alla fibromialgia (anodo sulla corteccia motoria sinistra, catodo orbitofrontale destro) e il livello C al dolore neuropatico degli arti inferiori da lesione midollare. L'opuscolo neurocare indica l'anodo sulla corteccia motoria, controlaterale al lato del dolore, e il catodo in sede sopraorbitale, con 1–2 mA per 20 minuti e 5–20 sedute.
• Dipendenze. Lefaucheur e colleghi (2017) assegnano il livello B all'anodo sulla corteccia prefrontale dorsolaterale destra, con il catodo sulla sinistra, nella dipendenza e nel craving; Fregni e colleghi (2021) assegnano lo stesso livello al montaggio per ridurre ricadute e craving nella dipendenza da alcol. Nell'opuscolo neurocare l'anodo va su F4 e il catodo su F3, con 2 mA per 20–30 minuti e 5–10 sedute.
• Ictus. Fregni e colleghi (2021) assegnano il livello B al recupero motorio nell'ictus cronico, con l'anodo sulla corteccia motoria primaria dell'emisfero lesionato, con il catodo su quella dell'emisfero opposto o con la stimolazione bilaterale, e il livello B di probabile inefficacia quando la tDCS affianca la terapia robotica. Per l'afasia cronica dopo ictus assegnano il livello C (efficacia possibile). L'opuscolo neurocare indica la tDCS insieme all'allenamento motorio, con 1–2 mA per 20–30 minuti, e per la disfagia il livello C, con 1 mA per 20 minuti e 5–10 sedute, insieme alla terapia della deglutizione.
• Malattia di Parkinson, epilessia, schizofrenia. Fregni e colleghi (2021) assegnano il livello B all'anodo sulla corteccia prefrontale dorsolaterale per la funzione cognitiva nella malattia di Parkinson, alla tDCS catodica per ridurre le crisi nell'epilessia, senza aumentarle, e, nella schizofrenia, all'anodo prefrontale sinistro con il catodo temporo-parietale sinistro per ridurre le allucinazioni uditive. Per la funzione motoria nel Parkinson, invece, l'anodo sulla corteccia motoria, premotoria o sull'area motoria supplementare è di livello C. Per le allucinazioni uditive l'opuscolo indica l'anodo tra Fp1 e F3 e il catodo tra T3 e P3, con 2 mA per 20 minuti e 10 sedute.
• Deficit cognitivi. Livello C secondo l'opuscolo: anodo su F3, catodo su Fp2 o F4, 1–2 mA per 20 minuti, 10–20 sedute, insieme a terapie cognitive.

Sono protocolli della letteratura, non indicazioni d'uso dei nostri dispositivi: per quelle vale la destinazione dichiarata dal produttore, cioè la riduzione dei sintomi depressivi per il DC-STIMULATOR e il DC-STIMULATOR MOBILE, la sola ricerca per il PLUS, l'MC e il LOOP-IT. Le linee guida invitano alla cautela: Lefaucheur e colleghi (2017) non assegnano il livello A a nessuna indicazione, e Fregni e colleghi (2021) stimano dimensioni dell'effetto da 0,01 a 0,70, la più grande nel dolore acuto postoperatorio e la più piccola nel recupero motorio dopo ictus, e osservano che effetti e durata sono spesso limitati.

tDCS ed EEG

Registrare l'EEG insieme alla tDCS ti permette di vedere che cosa fa la stimolazione al cervello, invece di dedurlo soltanto dal comportamento. Puoi registrare prima e dopo la stimolazione, per confrontare ritmi e potenziali evento-correlati (ERP); durante la stimolazione, per seguirne l'effetto in tempo reale; oppure in un circuito chiuso, in cui è l'EEG a decidere quando e come stimolare.

L'EEG permette di vedere che cosa la stimolazione fa alle oscillazioni cerebrali. Con una registrazione simultanea, la tACS a 10 Hz sulla corteccia parieto-occipitale ha aumentato l'attività alfa e sincronizzato gli oscillatori corticali con frequenza propria simile (Helfrich e colleghi, 2014), e già nel 2010 la tACS alla frequenza alfa individuale aveva alzato la potenza alfa rispetto alla sham (Zaehle e colleghi, 2010). Il prezzo è l'artefatto: durante la stimolazione il segnale non riflette semplicemente la corrente applicata, perché battito cardiaco e respirazione modulano l'artefatto in modo non lineare, sia con la tACS sia con la tDCS, e i metodi di rimozione più usati non lo eliminano del tutto (Noury e colleghi, 2016).

Servono quindi un amplificatore che registri anche in continua e abbia un ampio range di ingresso, una buona sincronizzazione tra stimolatore ed EEG e, con la tACS e la tRNS, la possibilità di registrare la forma d'onda della stimolazione per aiutare la correzione dell'artefatto.

Per questo proponiamo ActiCHamp Plus e BrainAmp DC. L'ActiCHamp Plus ha un convertitore a 24 bit, fino a 160 canali EEG più 8 ausiliari e ingresso e uscita trigger TTL a 8 bit per sincronizzarsi con stimolatori e software di stimolazione; si usa con le cuffie attive ActiCap Slim, con le BrainCap passive o con la R-Net a elettrodi a spugna. Il BrainAmp DC registra anche in continua, ha un range di misura selezionabile fino a ±327,68 mV, un ingresso trigger TTL a 16 bit e arriva a 256 canali con moduli da 32.

Sul lato dello stimolatore, il DC-STIMULATOR PLUS ha le opzioni Trigger In (avvia il protocollo con un impulso di tensione), Trigger Out (un segnale coerente con la stimolazione) e Signal Out (invia la forma d'onda a un dispositivo esterno, per correggere l'artefatto). Il DC-STIMULATOR MC si abbina al sistema NEURO PRAX TMS/tES per registrare l'EEG in banda piena durante la stimolazione multicanale. Per l'EEG in risonanza magnetica è disponibile il BrainAmp MR. Altre combinazioni dell'EEG con la stimolazione sono nelle pagine EEG & TMS ed EEG & fMRI.

tDCS ed eye tracking

L'eye tracker aggiunge una misura del comportamento che non dipende dalla risposta consapevole del partecipante: dove guarda, per quanto tempo, quanto si dilata la pupilla. Con la tDCS lo usi per verificare se la stimolazione cambia l'attenzione visiva, la ricerca visiva, la lettura o i movimenti oculari e, insieme all'EEG, per collegare quello che il partecipante guarda a quello che il suo cervello fa.

In pratica il computer che presenta gli stimoli invia marker a tutti gli strumenti (E-Prime e PsychoPy sono i software più usati), il DC-STIMULATOR PLUS può partire su un impulso di trigger e i dati si allineano in fase di analisi. Come eye tracker proponiamo il Tobii Pro Spectrum (fino a 1200 Hz), il Tobii Pro Fusion (da schermo, fino a 250 Hz) e i Tobii Pro Glasses 3 (indossabili, fino a 100 Hz). La combinazione con l'EEG è descritta nella pagina EEG & Eye Tracking.

tDCS ed esperimenti comportamentali

La tDCS dà il meglio quando il partecipante fa qualcosa: un compito di memoria di lavoro, un test di attenzione, un esercizio di apprendimento motorio o linguistico. Puoi stimolare durante il compito o prima di iniziare, confrontando stimolazione attiva e sham sullo stesso gruppo o su gruppi diversi, e misurando accuratezza, tempi di reazione e curve di apprendimento.

Il software per esperimenti comportamentali (E-Prime, PsychoPy, OpenSesame, Psychtoolbox) presenta gli stimoli, registra le risposte con pulsantiere, come le Cedrus della serie RB o il Chronos, e invia i trigger a EEG, eye tracker e stimolatore: ne parliamo nella pagina Behavioral science. Nei protocolli a più sedute, l'opzione Schedule mode del DC-STIMULATOR PLUS fissa parametri e orari e registra ogni azione in un file interno.

I nostri stimolatori

La gamma neuroConn va dalla tDCS clinica a canale singolo ai sistemi multicanale e closed-loop per la ricerca. Per orientarti:

• DC-STIMULATOR è lo stimolatore a un canale per la tDCS: fino a 2 mA, sessioni fino a 30 minuti e, come opzione, la modalità studio con stimolazione attiva e sham codificate. neurocare lo presenta per la riduzione dei sintomi depressivi, da solo o con altri trattamenti.
• DC-STIMULATOR MOBILE è la versione portatile per cliniche e studi medici che seguono protocolli di trattamento prestabiliti: all'ordine si definisce la configurazione, che può contenere fino a 8 sequenze di stimolazione, e l'operatore le sceglie direttamente sull'unità, senza poterne modificare i parametri. neurocare lo presenta anch'esso per la riduzione dei sintomi depressivi.
• DC-STIMULATOR PLUS è per la ricerca: tDCS, tACS fino a 250 Hz, tRNS e impulsi, stimolazione attiva e sham, con opzioni per il doppio cieco, la sincronizzazione con l'EEG e la risonanza magnetica (DC-STIMULATOR MR).
• DC-STIMULATOR MC è per la ricerca multicanale: da 4 a 16 canali indipendenti, fino a ±4 mA in continua e 8 mA picco-picco in alternata, frequenze fino a 1.000 Hz.
• LOOP-IT è la piattaforma closed-loop di neuroConn: registra EEG, EMG ed ECG, ne analizza il segnale in tempo reale con un ciclo di 1–3 ms e comanda 2 o 4 sorgenti tES, anche per l'interferenza temporale. Il produttore lo propone per la ricerca.

Elettrodi, spugne e cavi della gamma DC-STIMULATOR si usano anche con il LOOP-IT.

Interferenza temporale (TI): oltre la corteccia

Gli elettrodi sullo scalpo raggiungono bene la corteccia, molto meno le strutture profonde. L'interferenza temporale (temporal interference, TI) prova a stimolarle senza interventi invasivi. Sullo scalpo si applicano due correnti sinusoidali ad alta frequenza, nell'ordine dei kHz, con una piccola differenza di frequenza tra loro: i neuroni non seguono le frequenze alte, ma dove i due campi si sovrappongono l'ampiezza oscilla alla frequenza differenza, e quella i neuroni possono seguirla. Grossman e colleghi (2017) lo hanno dimostrato nel topo, stimolando i neuroni dell'ippocampo senza reclutare quelli della corteccia sovrastante.

Sull'uomo i dati sono recenti. Due studi su Nature Neuroscience (2023) hanno riportato in volontari sani la modulazione dell'ippocampo, con una memoria episodica più accurata (Violante e colleghi), e dello striato, con più attività nello striato e un migliore apprendimento motorio, soprattutto nei partecipanti anziani (Wessel e colleghi). La revisione sistematica di Demchenko e colleghi (2025), su 20 studi pubblicati (820 partecipanti) e 28 trial in corso, considera la TI sicura e ben tollerata, con eventi avversi lievi come formicolio e prurito, e capace di raggiungere bersagli profondi, ma chiede studi controllati di fase 2 prima di parlare di efficacia terapeutica. Non tutti i risultati sono positivi: in uno studio pilota la TI ha prodotto un effetto misurabile sul sistema nervoso periferico ma nessuna evidenza di efficacia sul sistema nervoso centrale (Iszak e colleghi, 2023).

neuroConn realizza la TI in tre modi: con due DC-STIMULATOR PLUS dotati di scheda REMOTE modificata (fino a 2 kHz), con il DC-STIMULATOR MC (fino a 1 kHz) e con il LOOP-IT, che il produttore descrive come progettato per questa tecnica (fino a 5 kHz). Parkinson, memoria, depressione ed epilessia sono indicati da neuroConn come applicazioni emergenti della TI, non come indicazioni cliniche dei dispositivi.

Quanto è sicura

Le revisioni sulla sicurezza dicono questo. Con i protocolli convenzionali (fino a 40 minuti e 4 mA) non sono stati riportati eventi avversi gravi né danni irreversibili in oltre 33.200 sessioni, comprese persone di popolazioni potenzialmente vulnerabili; nei modelli animali il danno cerebrale compare a densità di corrente oltre dieci volte superiori a quelle della tDCS convenzionale (Bikson e colleghi, 2016). Le linee guida di Antal e colleghi (2017) non riportano eventi avversi gravi in oltre 18.000 sessioni su volontari sani e pazienti.

Gli effetti che si avvertono sono lievi. Nello studio di Poreisz e colleghi (2007), su 102 partecipanti e 567 sessioni, il più frequente è stato un lieve formicolio (70,6%), poi stanchezza moderata (35,3%) e prurito sotto gli elettrodi (30,4%); dopo la seduta, mal di testa nell'11,8%. Su 693 sessioni di stimolazione elettrica transcranica, Fertonani e colleghi (2015) non hanno registrato eventi avversi e hanno osservato che le sensazioni crescono con la dimensione degli elettrodi e con l'intensità e sono minori con la tACS e la tRNS che con la tDCS. Per gli eventi rari, Antal e colleghi (2017) indicano le ustioni cutanee, dovute a un cattivo contatto dell'elettrodo, e, molto raramente in pazienti depressi, l'ipomania o la mania (11 casi documentati, con un nesso causale difficile da provare). La revisione sistematica di Brunoni e colleghi (2011), su 209 studi, ha trovato solo eventi lievi, ma anche una segnalazione selettiva degli eventi avversi, e per questo propone un questionario per descriverli sempre allo stesso modo.

Poiché le ustioni nascono da un cattivo contatto dell'elettrodo, il DC-STIMULATOR PLUS e il DC-STIMULATOR MC controllano di continuo l'impedenza degli elettrodi e interrompono da soli la stimolazione se il contatto con la pelle non basta; il percorso della corrente è inoltre monitorato su più livelli, in hardware e in software.

La tDCS non va applicata a persone con defibrillatore, pacemaker cardiaco, stimolatore cerebrale, impianti metallici intracranici (placche, viti), cranio aperto o dopo trapanazione cranica (opuscolo neurocare). Servono formazione sul posizionamento degli elettrodi e sui protocolli e una valutazione preliminare della persona.